Nat Neurosci：新研究揭示抗体药物Lecanemab清除阿尔茨海默中的淀粉样蛋白斑块机制

以Leqembi为商品名销售的Lecanemab，是一种用于治疗阿尔茨海默病的单克隆抗体疗法，它能清除有毒的淀粉样蛋白斑块并延缓认知衰退。来自VIB和鲁汶大学的研究人员首次揭示了其背后的作用机制。

他们证明，该单克隆抗体的"Fc片段"对于调动小胶质细胞至关重要，从而启动清除斑块所需的细胞机制。这是对该类疗法作用机制的首次直接阐明。它澄清了该领域的不确定性，并为开发更安全、更有效的阿尔茨海默病治疗方法提供了蓝图。该研究结果发表于《自然·神经科学》。

"我们的研究首次清晰地展示了这种抗淀粉样蛋白抗体疗法在阿尔茨海默病中是如何起作用的。我们证明，该疗法的有效性依赖于抗体的Fc片段，该片段能激活小胶质细胞以有效清除淀粉样斑块，"该研究的共同第一作者Giulia Albertini博士说。"Fc片段像一个锚，当小胶质细胞靠近斑块时会抓住它，其结果是这些细胞被重新编程，从而更有效地清除斑块。"

阿尔茨海默病影响着全球超过5500万人，其病因是大脑中出现的淀粉样斑块，这些有毒的蛋白质聚集物最终导致神经元死亡乃至痴呆。小胶质细胞作为大脑的免疫细胞，会自然地聚集在这些斑块周围，但它们在执行免疫功能时却无法有效清除这些斑块。近年来，开发的疗法重点在于恢复小胶质细胞的这一关键功能。

恢复小胶质细胞功能的抗体疗法

已获FDA批准的Lecanemab就是这样一种抗淀粉样蛋白抗体疗法，旨在靶向β-淀粉样蛋白斑块并减缓阿尔茨海默病的进展。然而，相关的副作用影响了其疗效，而且人们对其清除有毒聚集体的机制知之甚少。

通常，一个抗体由两个协同工作的区域组成。一个区域负责识别并结合特定靶点（即淀粉样斑块），而另一个区域，即Fc片段，则负责向免疫系统发出信号。

先前的研究表明，斑块清除是由小胶质细胞的激活介导的，但缺乏将小胶质细胞活性与Lecanemab治疗效果直接联系起来的实验证据。

此外，不依赖Fc的斑块清除替代机制也被广泛提出。由Bart De Strooper教授领导的团队证明，Fc片段是必不可少的，因为只有当这部分功能正常时，小胶质细胞才会对抗体产生反应。

研究人员利用一个移植了人类小胶质细胞的内部阿尔茨海默病小鼠模型，创建了一个受控系统，使他们能够检查Lecanemab如何激活人类细胞，以及这如何导致淀粉样斑块的清除。研究人员还发现，没有Fc片段的抗体没有任何效果。

"我们在受控实验模型中使用人类小胶质细胞是我们研究的一个主要优势。这使我们能够测试用于患者的抗体，并以前所未有的分辨率观察人类特异性的反应，"共同第一作者Magdalena Zielonka补充道。

小胶质细胞清除斑块的细胞过程

研究人员随后着手阐明，在这种人-动物混合模型中，小胶质细胞在被Lecanemab激活后如何清理淀粉样斑块。他们确定了清除淀粉样斑块所需的关键细胞机制：即吞噬作用和溶酶体活性。

没有Fc片段，这些关键的细胞过程都无法被触发。通过将单细胞和空间转录组学与VIB-鲁汶大学脑与疾病研究中心的现有专业知识相结合，该团队发现了一个以小胶质细胞基因程序，其标志是SPP1基因的强烈表达。这得益于使用由Stein Aerts实验室开发的NOVA-ST技术。

VIB-鲁汶大学研究团队的发现，通过定义了驱动有效斑块清除的特定小胶质细胞程序，为开发更精细的阿尔茨海默病疗法铺平了道路。

"这为未来可能不需要抗体就能激活小胶质细胞的疗法打开了大门。理解Fc片段的重要性有助于指导下一代阿尔茨海默病药物的设计，"Bart De Strooper教授总结道。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Giulia Albertini et al, The Alzheimer's therapeutic Lecanemab attenuates Aβ pathology by inducing an amyloid-clearing program in microglia, Nature Neuroscience (2025). DOI: 10.1038/s41593-025-02125-8.